肺癌目前依然是我国发病率和死亡率最高的癌种，非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要的肺癌类型。靶向药物已经为驱动基因阳性的晚期NSCLC患者带来了生机。近年来，免疫治疗的成功探索，为驱动基因阴性的晚期NSCLC患者也带来了新的治疗希望。替雷利珠单抗是我国自主研发的免疫检查点抑制剂（ICI），根据2021年美国癌症研究学会年会中公布的RATIONALE 303研究数据，在NSCLC的二/三线治疗中，替雷利珠单抗相比传统化疗为患者带来了更好的生存获益。本期将分享1例一线放化疗失败的晚期肺腺癌病例，患者加入RATIONALE 303研究并接受替雷利珠单抗单药治疗后，转移病灶持续退缩、疗效持续CR，现已获得了长达32个月的无进展生存。 （病例点评专家：刘智华教授；病例分享教授：李俊玉教授） 刘智华 教授
主任医师 硕士研究生导师
江西省肿瘤医院胸部放疗科主任
江西省医师协会放射医师协会主委
江西省抗癌协会精准治疗主委/中西医结合委员会副主委
中华医学会放射肿瘤治疗学分会食管癌学组委员
吴阶平医学基金会肿瘤放疗专家委员会常委
中国医师协会放疗分会肺癌/放射外科学组委员
中国研究型医院放射生物多模态诊疗专委会委员
中国抗癌协会CMUP专业/热疗专业委员会委员
江西省药物临床实验与研究学会常务理事
江西省老年肿瘤专业委员会常委
江西省医学高等专科学院教授
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
《实用癌症杂志》编委
李俊玉 教授
副主任医师 医学博士
江西省肿瘤医院胸部放疗二病区
中国医药教育协会肺部治疗专委会委员
江西省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会常务委员
江西省整合医学会肿瘤精准诊疗分会委员会常务委员
江西省抗癌协会食管癌专业委员会委员
江西省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会委员
江西省整合医学会肺癌分会委员会委员
主持省自然科学基金1项，厅级课题2项
以色列理工大学瑞本医学院访问学者
江西省青年岗位能手
江西省援助湖北医疗队队员
基本情况
一般资料：患者男性，68岁，于2018年11月就诊。
主诉：肺癌术后化疗纵膈淋巴结复发放化疗后3月
现病史：患者2017年11月体检时发现肺部占位，并于2017年11月15日行全麻下右上肺切除及淋巴结清扫术，术后病理提示低分化腺癌。患者术后自2017年12月26日至2018年3月15日期间接受PP方案术后辅助化疗，共4周期。2018年5月2日复查发现纵隔淋巴结增大，2018年5月15日至2018年8月8日期间接受纵隔淋巴结放射治疗DT 60Gy/30f，紫杉醇+卡铂同步化疗。2018年11月20日PET-CT发现病情进展。
既往史、个人史及家族史：高血压病史6年，血压控制可；吸烟史20支/天×30年，未戒烟；饮白酒半斤/天×30年；余无特殊。
术后病理（2017年11月）：右上肺低分化腺癌，侵犯血管壁；支气管旁淋巴结1/1；淋巴结阳性：4区2/4；淋巴结阴性：10区0/4，7区0/7，11区0/2。免疫组化结果：CK（+），CK5/6（-），P40（-），CK7（+），TTF-1（+），P63（-），Ki67（+，70%）。
肺癌全基因检测：驱动基因（-）。
血尿便常规、生化、甲状腺功能、心肌酶谱、心脏彩超及心电图：未见明显异常。
肺功能：中度通气功能障碍。
胸部CT（2018年11月）：右锁骨上及纵隔内肿大淋巴结，如图1所示。
图1：治疗基线胸部CT影像
颅脑MRI（2018年11月）：未见肿瘤转移征象。
PET-CT（2018年11月20日）：纵隔淋巴结肿大，FDG摄取增高，考虑肿瘤仍有活性，右侧锁骨上淋巴结转移。
入院诊断：右上肺腺癌术后放化疗后rT1bN3M1b，IV期（EGFR-、ALK-）继发性淋巴结转移瘤
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于2018年11月30日开始应用免疫单药治疗，方案为替雷利珠单抗200mg q3w，治疗期间影像学及疗效评价如下：
（1）免疫单药治疗3周期（2019年1月28日）：
疗效评价：原右锁骨肿大淋巴结影已消退，纵膈内淋巴结影明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。
图2：3周期治疗后胸部CT
（2）免疫单药治疗11周期（2019年6月30日）：
疗效评价：右锁骨上未见肿大淋巴结影，纵膈内淋巴结影退缩，仅剩纤维条索状影，疗效评价为完全缓解（CR）。
图3：11周期治疗后胸部CT
（3）免疫单药治疗15周期（2019年10月8日）：
疗效评价：右锁骨上及纵膈内均未见肿大淋巴结影，提示病灶稳定，疗效评价为CR。
图4：15周期治疗后胸部CT
（4）免疫单药治疗22周期（2020年3月2日）：
疗效评价：右锁骨上及纵膈内均未见肿大淋巴结影，提示病灶稳定，疗效评价为CR。
图5： 22周期治疗后胸部CT
（5）免疫单药治疗30周期（2020年8月17日）：
疗效评价：右锁骨上及纵膈内均未见肿大淋巴结影，提示病灶稳定，疗效评价为CR。
图6：30周期治疗后胸部CT
（6）免疫单药治疗38周期（2021年2月2日）：
疗效评价：右锁骨上及纵膈内均未见肿大淋巴结影，纵膈内纤维条索影较前吸收，提示病灶稳定，疗效评价为CR。
图7： 38周期治疗后胸部CT
病例总结
患者因“体检时发现肺占位”确诊为肺腺癌，行手术切除治疗及PP方案术后辅助化疗。术后6个月出现纵隔淋巴结转移行放化疗后，病情仍持续进展。结合患者病史及辅助检查结果，诊断为“右上肺腺癌术后放化疗后rT1bN3M1b，IV期（EGFR-、ALK-）继发性淋巴结转移瘤”。经患者充分知情同意后，予入组RATIONALE 303临床研究并接受替雷利珠单抗单药治疗。
患者3周期治疗后，右锁骨肿大淋巴结影消退，纵膈内淋巴结影明显缩小，疗效评价为PR；11周期治疗后淋巴结转移灶均消失，达疗效CR，此后定期复查仍保持CR疗效。截至发稿时，患者无进展生存期（PFS）已超过32个月，仍在密切随访之中。
专家点评
驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）复发后二线治疗以多西他赛为代表的化疗为主，但单纯化疗效果欠佳，患者5年生存率不足15%[1]。本例患者为肺腺癌术后复发、放化疗失败的典型病例，驱动基因阴性，若按照以往二线治疗模式予患者选用化学治疗，治疗效果往往不尽如人意。2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”，其中PD-1 /PD-L1抑制剂作为肺癌免疫治疗中的主力军，在肺癌治疗领域备受瞩目。免疫治疗开启了晚期NSCLC治疗新的篇章，极大改善了晚期NSCLC患者的生存。CheckMate-017研究[2]和CheckMate-057研究[3]奠定了ICI单药在驱动基因阴性NSCLC的二线治疗地位，免疫单药治疗成为标准治疗方案之一。
基于上述进展，恰逢替雷利珠单抗单药二线或三线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究（RATIONALE 303研究）处于入组阶段，在取得患者及家属的知情同意后，患者入组并开始接受替雷利珠单抗单药治疗，这一选择为我们带来了诸多惊喜：在使用替雷利珠单抗3周期后患者转移性病灶开始退缩、11周期后转移性病灶几乎消失，在规律使用替雷利珠单抗单药免疫治疗后，现已获得长达32个月的PFS。
正如替雷利珠单抗在本例患者中体现的卓越疗效，在2021年4月召开的美国癌症研究协会年会上报告了RATIONALE 303研究的最新数据结果[4],结果显示替雷利珠单抗组（535例）在主要终点总生存期（OS），在意向治疗分析人群（ITT）、PD-L1≥25%人群上均实现了显著获益（17.2个月 vs 11.9个月、19.1个月 vs 11.9个月），降低死亡风险分别达36%和48%（HR=0.64，95%CI 0.527~0.778，P<0.0001；HR=0.52，95%CI 0.384~0.713，P<0.0001）。在ITT人群亚组分析中，所有亚组均观察到替雷利珠单抗治疗的OS获益优于多西他赛，且在各个PD-L1表达水平均有获益。次要终点方面，替雷利珠单抗组ITT人群的PFS数据同样显著优于多西他赛组（4.1个月 vs 2.6个月，HR=0.64，95%CI 0.533~0.758，P<0.0001）。
替雷利珠单抗是我国百济神州自主研发的PD-1抗体药物，经Fc段的特殊改造，去除了与FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，使得T细胞能够持续发挥其杀伤肿瘤细胞的作用，增强药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗与PD-1有独特的结合表位，其Fab段与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[5,6]，在我国本土临床试验中也展现出了良好治疗疗效。与国内外同类药物相比，替雷利珠单抗对PD-1具有更高的亲和力（分别提高约40-50倍），从PD-1上解离的速率也放缓了约50-100倍，表明替雷利珠单抗具有更优的结合动力学属性[7]。本例患者获得了快速而持久的疾病控制，这与替雷利珠单抗优秀的药物性特性密不可分。
更值得一提的是，替雷利珠单抗凭借RATIONALE 303研究的成功，获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》[8]中晚期NSCLC的二线免疫治疗推荐，填补了NSCLC二线免疫治疗的空白，为一线化疗失败的NSCLC患者提供了新的治疗选择。期待随着更多循证医学证据的公布，替雷利珠单抗能够为更广大的肿瘤患者带来福音，与患者一起走向美好的明天！
参考文献：
[1] Qin A , Coffey D G , Warren E H , et al. Mechanisms of immune evasion and current status of checkpoint inhibitors in non‐small cell lung cancer[J]. Cancer Medicine, 2016, 5(9).
[2] BrahmerJ，etal. N Engl J Med, 2015, 373(2): 123-135.
[3] BorghaeiH,et al. N Engl J Med, 2015, 373(17): 1627-1639.
[4] ttps://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5166.
[5] Dahan R, et al. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis. Cancer Cell. 2015;28(3):285-95.
[6] Zhang T, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.
[7] Abstract #4048 American Association for Cancer Research, March 29 - April 3, 2019, Atlanta, GA.
[8]《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》.
